引子
之前有，Grail准备融资10亿美元计划招揽7000初诊白血病和3000 保健成年人，致力于血检越来越早药理学标记物的整合[1]。血清扫描要爆发了吗？从关键技术；也和广泛应用于者的角度揶揄一下容器活体的的持续发展和机遇。抛砖引玉。正文容器活体与传统文化一个组织活体的优劣势相当前年初参加容器活体全会的时候，还真的它离确实广泛应用还远，FDA的指南也含糊其词。一年多过去，之前有多款容器活体特别是在药理学系列产品获FDA批准，或之前给与众多药理学数据，准备审报了。容器(人体内) 活体的持续发展真是可以用日从新年底异来形容。容器活体主要还包括血清中所的循环细胞内（circulating tumor cells，CTCs)， cell-free DNAs (cfDNA)， 外泌体（exosome）等。CTCs 火了几年，在2013年到达高峰后断定广泛应用有许多基本上，被急剧涌现的cfDNA取代。外泌体断定还相当从新，虽然持续发展急剧，但离广泛应用还有英哩。这里主要讨论cfDNA的的持续发展，主要是特别是在药理学和口服实时各个方面的广泛应用。血检与一个组织扫描相比之下压倒性在于：方便使用，太快速，即时，便宜，微创。越来越重要的是，血检都能挽救许多一个组织光学仪器难以获得 (when tissue is an issue)，或一个组织光学仪器数比率、质比率不高的产妇获得小分子疗法，或参与药理学研究的机会。比如，完成超过30，000药理学测试的Guardant Health引述，血检步骤挽救了极较差50.2%的药理学产妇的小分子等位突变突变的数据，这些产妇要么一个组织光学仪器难以获得，要么光学仪器质比率不高，很难扫描到有毒等位突变。不是所有细胞内则会将等位突变的碎片DNA释放到血清中所，多种不同多样的的血检检出所部也不一致。据Guardant Health的引述，肝癌检出所部最高，约为92%，非小细胞内心脏病89%，最较差的胶质母细胞内瘤检出所部只有57%。这是血检的最大的举事例来说硬伤之一。也是一个组织活体永远都引人注目的依据所在 (仍旧是金标准)。人体内cfDNA扫描还有许多其它关键技术性因素，比如：· DNA片段小，50-200 bp（峰值165 bp）。· 半衰期短，30 分钟，之后不稳定的。· 较差含比率/丰度：较差nM/mL 人体内。· 随着治果的增加，DNA比率大幅减极少。· 较长时间细胞内DNA的污染。血检在非小细胞内心脏病的广泛应用随着关键技术的急剧进步，血检之前取得极大的成功。血检的持续发展最太快和最成熟的也是展现出最迫切需求的是心脏病小分子疗法的特别是在药理学。心脏病产妇多，死亡所部高，小分子口服研发的持续发展太快。同时心脏病一个组织样本困难，危险，更容易诱发败血症。心脏病药理学医生和产妇对血检的需求是最积极的。心脏病血检的持续发展最太快的是EGFR敏感性等位突变的扫描。EGFR等位突变在西方成年人占非小细胞内心脏病的15%以上，是个相当多的产妇成年人。在国内比率极较差25%以上。FDA年底份之前批准了Roche的cobas血检试剂盒用于一线EGFR等位突变的酪氨酸激酶小分子特别是在药理学 (2016-6-1)，以及二线三代AZD9291（TAGRISSO）的特别是在药理学 (2016-9-28)。根据之前发表的EGFR T790M阳性产妇的数据，一个组织活体给与的乳癌数据相比之下之下此番所部（ORR）为62%，无的持续发展生存期（PFS）为9.7个年底，血检的ORR为63%，PFS为9.7年底。二者数据比较相符合[2]。血检与一个组织活体一致性也很高。许多其它的美国公司系列产品中所都包含EGFR的等位突变扫描。大多物化血检试剂盒统计阿斯利康 (AZD) 花费了大比率的精力来扫描三代AZD9291的后生青霉素等位突变组态，最在此之后份文件数据标示出约有20%的青霉素等位突变由C797S等位突变组合成 (100 事例产妇数据)，即等位突变了AZD9291的共价拢合位点。这个比率比基本上的引述要较差[3]。希望在此之后的一个组织活体数据引述，可以相当二者的一致性。其它的等位突变多为为数众多分布。同时，AZD也在扫描内在 (原发) 等位突变组态，越来越多的数据在月内的AACR上确实有越来越从新。至于用NGS多重从新组合(panel) 扫描，Guardant Health 在问世Guardant 360后，又进一步问世Guardian 500+， 与多个大型生物科技美国公司合作，用于药理学扫描，检验潜在的就其等位突变突变。这与NCI正在进行的伞式（umbrella）和篮式（basket）乳癌的都能是相符合的。即大规模检验产妇成年人的可小分子等位突变，加速，慢速小分子口服的广泛应用于和整合进程。当然，重从新组合也不是越多越好，如果崭露头角的等位突变突变不是驱动有毒等位突变，或者不宜小分子，没法对治疗提供药理学意义，意义或许太大，徒增整合成本。NGS panel与PCR步骤相比之下，代表了未来越来越先进的关键技术。当前，广泛应用于者用多种不同美国公司的系列产品算出的拢果差异性还太大[4]。AZD的再生管理机构的VP Carl Barrett 甚至给出了几种主流系列产品20%相符合所部的值，感到大掉下巴。Barrett提及，正在用物化的人体内和一个组织光学仪器来相当多种不同美国公司的系列产品的可靠性，拢果可能会在月内AACR年会上确认。看来，相比之下PCR的步骤，NGS在血检上还需要进一步继续进一步提高敏感性性和一致性。从葛兰素史克确认的ALK 揉合等位突变3代ALK药物Lorlatinib的人体内cfDNA ALK等位突变药理学数据，我们都能给与哪些有用的数据呢？他们用的是BEAMing dPCR 的步骤[5]。没人注意感到写作者对步骤的优点比较不安，因为ALK的青霉素等位突变多样较大，得随着药理学的持续发展急剧调整PCR引物和反应情况下。从38事例产妇的人体内cfDNA中所，扫描到有14事例产妇有ALK青霉素等位突变。这个比率与基本上引述的一个组织扫描数据相当。同时，ALK的等位突变多样，比率分布模式也与基本上的引述类似。人体内活体与基本上的一个组织活体相比之下，都能扫描到越来越丰富的瞬时。等位突变的异质性再次给与实验者。基本上一个组织检查的拢果，多数青霉素等位突变为ALK单一等位突变，只有个别是双等位突变。但人体内扫描到的拢果则标示出，有一半的产妇的ALK青霉素等位突变等于或极少2个等位突变，最多的有4个等位突变。Lorlatinib的ALK活性大幅进一步提高，比这一代ALK药物Crizotinib的活性进一步提高了20-50倍，药理学前数据表明，它都能抛开仅仅所有的ALK青霉素等位突变，除此以外对门控等位突变L1196M有极高的活性。但感到困惑地是，在所有包含L1196M的六事例等位突变产妇中所，有三事例属于合理反应，另外三事例特性不佳。根据基本上的引述，特性不佳的产妇，有太大的几率是由于Src活性增加造成的内在抗药组态叠加引起的[6]。Src磷酸化活性增加难以用突变扫描的步骤观察到，不用借助蛋白组学的数据。这也从侧面反映出突变扫描不是万能的，还要与其它合理的步骤揉合，互补。Lorlatinib的ALK青霉素等位突变有一事例引述，即L1198F[7]。（人体内活体的拢果中所还很难断定同样的等位突变）这个在此之后青霉素等位突变没法被二代ALK药物抛开，却对这一代ALK药物Crizotinib极其敏感性，从而形成一个良性循环 (loop) 高血压选择，把恶性再生成可控制的慢性病。这确实是在断定最终治愈策略之前我们对小分子疗法借此中所理想的“小都能”了。血检在拢癌、肺脏癌上的广泛应用除了心脏病，晚期转移性拢癌（mCRC）是血检持续发展较太快的。即KRAS等位突变的扫描。它不是用于KRAS本身的小分子（还很难合理的反之亦然小分子口服，口服化学家加油！），而是用来教导EGFR抗原高血压 (如cetuximab)，即有RAS野生型的产妇对EGFR抗原合理，KRAS等位突变的产妇特性不显着。德国的Merck在这个方向最积极。与Sysmex所设计OncoBEAM扫描光学仪器用于KRAS药理学特别是在扫描，与一个组织活体的一致性超出>92%[8]。与Biocartis所设计傻瓜型药理学一体化光学仪器（研究用）。只要把1mL人体内申请加入到扫描光学仪器中所，130 分钟后自动出拢果。号称10岁的**就可以操作。除了特别是在药理学，KRAS血检还可以用于口服治果，教导高血压，停药决定。如有引述的病事例，EGFR抗原广泛应用于造成野生型的RAS时有发生等位突变，疾病的持续发展后建议停止广泛应用于EGFR抗原，并广泛应用于其它治疗步骤，等KRAS等位突变扫描排列成特征性后，可以继续广泛应用于EGFR抗原。这些方便使用，灵敏，对产妇亲善的RAS等位突变完全的动态监测，正是血检的压倒性所在，受到医生产妇的积极响应。虽然KRAS等位突变在非小细胞内心脏病中所占的比率极较差25%以上，但由于很难合理的反之亦然小分子KRAS的口服可以广泛应用于，所以KRAS等位突变数据在心脏病产妇中所对治疗的教导意义当前还很极极少，好在免疫疗法对KRAS等位突变此番所部还不错。之前有在EORTC-NCI-AACR全会上引述的肺脏癌（GISTs）的一期药理学过程中所，平庸地广泛应用了容器活体的策略，cKIT和PDGFR的青霉素等位突变动态变化。Imatinib（Gleevec）在CML展现出耐久神药的称号，但在在肺脏的小分子等位突变上，却很太快就产生了青霉素等位突变。BLU-285和DCC-2618就是设计出来的二代，用来抛开这一代的青霉素等位突变。正因如此血样容器活体都能及时，正确的药理学口服的广泛应用于特性[9]。看来，以后小分子青霉素乳癌的容器活体有逐渐要成为标准扫描之一的倾向。血检cfDNA的其它广泛应用机遇随着cfDNA关键技术的急剧进步和成熟，用正因如此血清cfDNA光学仪器来大规模筛查罕却说驱动有毒等位突变获得了不太好的机会，比如TRKA， B， C 揉合等位突变在仅仅大多数多样中所都有表述，但比率都不高[10]。这样，即使有不太好的TRK小分子药物，因为产妇招揽比较困难，制剂整合的持续发展减慢。如果正因如此血检panel都能给与推广，制剂药理学整合可以大大提速。其它的事例子禽在非小细胞内心脏病，c-RET的揉合等位突变有1-2%，c-MET 外显子14填充等位突变在心脏病有2-4%等，都是驱动有毒等位突变，却因为产妇数比率相比较较极少，严重阻碍了小分子口服药理学整合的持续发展与获批[11]。胰腺癌中所的PIK3CA 等位突变，黑素瘤中所的BRAF（V600E）也是容器血检的研究热点。用人体内cfDNA的策略来扫描突变的中毒表述还比较困难。很多时候，cfDNA的表述比率与一个组织除此以外蛋白表述含比率不远大于。像胰腺癌的HER2扫描可能还要越来越多的举事例来说传统文化一个组织扫描策略。至于许多其他的多样，除此以外是有毒等位突变突变不明确，小分子口服缺乏的情况下，血检的越来越为重要和透明化还不是很没人注意。随着免疫疗法药理学数据的急剧积累，大规模的NGS血检数据无论如何可以辅助预判免疫系统的概所部，用来教导潜在的高血压重从新组合。这确实是较为远在的都能。最后，最具社会价值的广泛应用之一是白血病除此以外是心脏病的越来越早药理学了。心脏病相比之下之下5年生存所部只有18%。如果都能越来越早断定，一期的五年生存所部极较差45-49%，二期也有30%。三期14%，四期只有1% (美国白血病该学会网站统计，2000年的鲜有的越来越早数据，现在心脏病晚期生存所部确实进一步提高了很多，却说[11])。由于心脏病属于看不却说，摸不着的多样，同时越来越早发病时症状也不没人注意，导致多数产妇确诊时已是晚期。容器血检越来越早药理学还处在一帆风顺阶段，也是Grail要努力的方向。当然，泼冷水的也大有人在，批评他们好高骛远，搞高大上全， 不如来点真是的[1]。我真的这是一个有机遇的方向，除此以外没人慈善信托基金融资。相关新闻
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